上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科研究員洪潔團(tuán)隊及合作者首次闡明，以普拉梭菌為代表的腸道微生物驅(qū)動的L-鳥氨酸生物合成可顯著增強(qiáng)烏司奴單抗的臨床療效，為克羅恩病的治療提供了新的生物標(biāo)志物，也開辟了烏司奴單抗聯(lián)合用藥治療的新方向。2月19日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞代謝》。
克羅恩病是一種誘因不明、影響整個消化道的慢性炎性肉芽腫性疾病，可能導(dǎo)致腸道狹窄、穿孔等癥狀，有高危復(fù)發(fā)傾向。腸道微生物在炎癥性腸病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，它們通過復(fù)雜的代謝活動與宿主建立動態(tài)共生關(guān)系，調(diào)節(jié)宿主的正常生理功能和疾病進(jìn)程。
研究團(tuán)隊對85名接受烏司奴單抗治療的克羅恩病患者進(jìn)行了糞便微生物群分析，發(fā)現(xiàn)獲得臨床緩解的病人體內(nèi)微生物群的多樣性更加豐富，多種有益菌群顯著升高，并且與炎癥指標(biāo)顯著相關(guān)。
多組學(xué)聯(lián)合分析結(jié)果顯示，腸道菌群驅(qū)動合成的L-鳥氨酸展現(xiàn)出與烏司奴單抗較好的協(xié)同抗炎能力，該結(jié)果在多種腸炎動物模型中得到了驗證。機(jī)制研究表明，L-鳥氨酸可以結(jié)合Th17細(xì)胞中的EGR1轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而抑制其對IL-12RB1受體基因的轉(zhuǎn)錄激活，阻斷IL-23/IL-12RB1/TYK2/STAT3信號級聯(lián)反應(yīng)，削弱Th17細(xì)胞的促炎活性。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊進(jìn)行了前瞻性臨床試驗，發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗耐藥的克羅恩病患者，聯(lián)合使用烏司奴單抗及L-鳥氨酸治療后，其HBI評分和鈣衛(wèi)蛋白水平減低，內(nèi)鏡緩解率和組織學(xué)評分顯著改善。研究結(jié)果表明，烏司奴單抗聯(lián)合L-鳥氨酸有可能為克羅恩病患者提供了一種新的治療策略，特別是對于烏司奴治療耐藥的患者，該聯(lián)合方案有可能為其恢復(fù)療效提供新的希望。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.007
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