2021年，毛亞飛即將結束在美國華盛頓大學的博士后工作，回國加入上海交通大學Bio-X研究院擔任長聘教軌副教授。彼時，他心中已經想好了組建實驗室后要開展的研究，其中之一是要解答“人為什么是人，人和猴子的差別到底在哪里”這個問題。
要回答這個問題，僅憑一己之力顯然是不夠的。毛亞飛經過中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/神經科學研究所（以下簡稱腦智卓越中心）研究員劉真介紹后，給腦智卓越中心研究員孫強發送了一封郵件，表達了合作的意愿。孫強很快答復了，此前素未謀面的兩人在線上會議室里溝通后，一拍即合，合作隨即展開。
2月27日，其中一項合作研究在《自然》正式發表。合作團隊首次完成了非人靈長類端粒到端粒（T2T）完整基因組組裝，系統解析了獼猴屬與人類的大尺度基因組差異，共鑒定出了93個人類與獼猴屬之間的固定結構變異，包括78個倒位、11個著絲粒重定位和4個染色體內易位，其中21個結構變異為首次報道。同時，研究也揭示了獼猴屬種間分化的遺傳學特征，為非人靈長類生物醫學模型奠定了關鍵遺傳基礎。
《自然》雜志當周的新聞稿指出：該工作是世界上完成的首例非人靈長類完整基因組，解析了獼猴基因組的獨特特征以及人類與獼猴間的關鍵遺傳差異，相關工作為靈長類演化醫學和獼猴生物醫學模型構建提供了重要的遺傳基礎。
解決剩下百分之幾的問題
哲學上有3個非常經典的問題——“你是誰”“你來自哪里”“你將到哪里去”。
演化生物學，正是通過回溯人類的“來時路”，解答“人是什么”，并由此推測“未來去向”。
從達爾文和《物種起源》開始，在不同領域學者的共同努力下，人們逐漸勾勒出一幅從單細胞生物到現代人的演化圖譜。
近幾十年來，隨著測序技術的發展，演化研究也迎來新的范式。轉座子、倒位異位、片段缺失重復……一個個以往零散的概念，開始被納入人類完整基因組中去探討，人們由此對人類特有性狀、相關疾病的發生有了更為全面的認知。
但同樣受限于技術，若想獲得物種的完整基因組，只能通過測序得到數萬條序列片段，再由科學家“找不同”“找相似”，把它們拼接起來。
毛亞飛將之形容為“拼圖”。人類等物種擁有復雜的基因組，就像是一幅巨大的拼圖，其上既有紋理分明的小橋、流水、人家，也有大片色塊相同的藍天和白云，即著絲粒、片段重復、回文序列等復雜結構。傳統測序技術，拼圖的“圖塊”特別小，當遇到大片的藍色或白色時，很難判斷每塊圖塊的應該放置的位置，只能空著或者拼錯。
測序技術的發展則是一個“圖塊”不斷變大的過程，倘若整朵白云都在同一片拼圖圖塊上，難題自然迎刃而解。然而，盡管第三代測序技術的讀長已經達到了100kbp以上，對于動輒幾十Mbp數量級的重復片段，“圖塊”仍然不夠大。
“對于這不到10%的部分，可以通過合適的基因組局部組裝工具進行彌補。”毛亞飛介紹，這類工具可以幫助科研人員找到一大堆同色“圖塊”中細微的不同之處，從而把拼圖拼得更為準確。
隨著“圖塊”逐漸變大以及科研人員的“拼圖技巧”越發熟練，包括人類在內，多個靈長類物種T2T基因組被組裝完成。這些信息逐步揭開了人類基因組結構演化的神秘面紗，并為疾病研究帶來了新的啟發，如人類21號染色體獨特的著絲粒結構和演化歷史，是唐氏綜合征發生的遺傳基礎。
在此過程中，演化醫學的概念應運而生。毛亞飛介紹：“這是一門高度交叉的學科，深度融合了生物信息學、演化生物學、醫學遺傳學等領域，旨在通過演化的視角解釋遺傳疾病的發生機制、人體生理特征的脆弱性以及人類對疾病的易感性。”
從不同中“挖寶”
獼猴屬的食蟹猴和恒河猴是與人類遺傳距離最近的非人靈長類實驗動物，廣泛應用于生物醫學和人類演化研究，尤其在人類特有性狀形成、疾病模型及藥物代謝等領域。然而，在醫藥研發領域，藥物在臨床前實驗猴上的研究中表現出良好的安全性和有效性，卻在后續臨床試驗階段遭遇挫折的情況屢見不鮮。
其根源在于，獼猴屬現有的參考基因組仍存在大量未知序列，而這些未知區域可能扮演著控制染色體穩定性、基因調控等關鍵作用。以往人們不了解個中差異時，只能以“碰運氣”的方式反復嘗試。
毛亞飛團隊和孫強團隊的這項工作，則試圖把這些未知序列補全，探明獼猴與人類之間存在差異的原因，進而尋求構建更合適的生物醫學模型、理解人類特殊性的路徑。
設想一下，現在有兩個1000片的拼圖，分別是梵高畫過的兩個不同向日葵作品，把2000片圖塊混雜在一起之后再拼圖，難度是否大幅增加了？自然界中，很多生物都是雙倍體，即同時存在兩張基本相同、但細節有差異的“圖片”。
孤雌生殖細胞系具有兩套染色體遺傳信息近乎純合的特性，很大程度上規避了此問題，是構建參考基因組的理想材料。
然而，構建孤雌細胞系涉及多個環節，每個環節都可能影響最終成功率，經常會出現即使投入大量卵母細胞并完成整個培養周期，最終仍無法獲得孤雌胚胎干細胞系的情況。
結合腦智卓越中心非人靈長類研究平臺的長期積累，孫強團隊首先構建了一套食蟹猴孤雌生殖胚胎干細胞系。“必須對每個實驗步驟和操作環節都保持高度的細致與耐心，以確保最終成功獲得穩定的孤雌細胞系。”孫強強調。
2022年5月，毛亞飛正式加入上海交通大學，開始展開后續的基因組組裝工作。這年下半年，論文一作、上海交通大學博士二年級研究生張世龍是一名大四本科生，他專程從武漢來到上海。接下來的一年間，張世龍幾乎把所有精力都放在了開發一套好用的局部組裝工具上。
“我們自主開發了一套名為‘基于特有k-mer標記的分型迭代替換局部組裝工具’，能夠把基因組中復雜區域的序列單獨提取出來并進行優化和拼接。”張世龍告訴《中國科學報》。
在這個工具的幫助下，團隊成功解決了現有組裝軟件未能或錯誤組裝的上百個復雜結構區域，構建得到了包括Y染色體在內的食蟹猴T2T基因組，無論是基因組的完整度還是堿基的準確性，均與目前質量最高的人類T2T基因組相當——每一百萬個堿基中有一個錯誤位點。這也是首個非人靈長類完整參考基因組，為深入理解復雜基因組區域提供了重要材料。
為進一步探明結構變異是如何在演化中固定下來的，團隊以最為復雜的大腦為對象進行了探索。結果顯示，在靈長類腦演化過程中，相關結構變異可能影響了超過400個基因在不同腦細胞類群中的表達差異，FOLH1基因是其中之一。
“我們發現，在人類與獼猴屬的演化過程中，人類的FOLH1基因由于重復事件而導致了染色質三維結構的變化，進而改變了該基因的細胞類群表達模式。同時，由于調控區關鍵片段的丟失，與獼猴FOLH1直系同源的FOLH1B在腦內無法表達而‘假基因化’。”張世龍說道。
當把演化的時間范圍縮小，觀察基因組結構變化如何影響同屬內物種的變化時，同樣得到了有趣的發現。研究團隊在食蟹猴與恒河猴中鑒定得到了240 Mbp的物種間復雜結構差異區域以及16.76 Mbp的遺傳分化區域，這些區域從不同維度引起了兩個物種在表型上的差異。
“學校的思源一號超算平臺也給了我們很大幫助，其并行運算的能力大幅提升了基因組組裝和數據分析的效率。”張世龍說道，“我們實驗室一直提倡開放科學，所以我們研究中的原始數據、基因組組裝相關的數據集和分析集都已經開源了，以便其他科研工作人員更好的對這個物種進行研究。”
日益完整的“拼圖”
“在生物制品藥物研發蓬勃發展的當下，食蟹猴作為臨床前研究中不可替代的非人靈長類實驗動物，其戰略價值日益凸顯。其完整基因組的成功組裝為這一核心非人靈長類動物模型提供了一份高精度的‘分子說明書’，不僅為構建更精準的人類疾病動物模型奠定了分子基礎，更為藥物研發提供了可靠的基因組參考框架。”孫強指出，這項進展將顯著提升藥物安全性和有效性的評估精度，從而提高臨床前研究成功率，并有望縮短藥物研發周期，為行業帶來深遠影響。
“在符合國家生物安全及遺傳資源管理政策框架下，我們公開了實驗中所有相關的數據和技術，希望更多人可以使用這套遺傳資源。”毛亞飛補充道，“這項研究也得到了國內外多個靈長類聯盟的數據支持以及技術分析方面的協助。事實上，研究本身也是國際合作團隊的一個部分，我們負責獼猴屬物種的完整基因組，美國的聯盟負責大猿，我們之間也會共享數據。”
日益豐富的數據資源，不斷豐富著人們對于人類演化以及疾病發生的理解。對于非人靈長類，目前已經發布的T2T基因組涵蓋了黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、蘇門答臘猩猩、婆羅洲猩猩、合趾猿和食蟹猴，包括毛亞飛、孫強在內的國內外科學家，正在持續填補著“演化醫學”這一大“拼圖”。
獼猴屬完整基因組的解析，只是毛亞飛和孫強兩個團隊合作的起點。“我們建立了非常好的長期合作機制，除了項目組之間的溝通，兩個課題組也會每月開一次線下會議，分享各自的進展，再圍繞相關科學問題進行交流。”毛亞飛表示，“在此過程中，學科之間的界限被打破，觀點的碰撞下也萌生出很多新的靈感。”
他們已著手開始下一步的研究，一方面是向臨床診療擴展，通過持續提高“拼圖”技巧，分析更多靈長類T2T基因組，進一步探明復雜結構變異相關疾病的機理；另一方面是聚焦科學問題，充分利用已有數據，結合功能實驗揭示復雜結構基因調控的生物學意義。
“我們也一直在思考，如何把自己的研究方向同實現國家戰略需求與全球科技前沿進行對接，從演化中挖掘更多與人們生命健康息息相關的問題。”毛亞飛表示。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08596-w
本文鏈接：http://m.020gz.com.cn/news-8-2804-0.html解答“人為什么是人”，中國學者往前邁出一步
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