杜氏肌營養不良癥是一種讓人揪心的X連鎖隱性遺傳神經肌肉疾病。得了這種病，患者體內的抗肌萎縮蛋白會缺失，就像肌肉失去了“保護鎧甲”，進而出現進行性肌肉萎縮，功能也不斷喪失。通常，孩子在2—4歲時就會出現肌無力癥狀，小小的身體逐漸失去行動能力，很多患者在20—30歲就會因心肺衰竭早早離世。
該疾病自1861年首次被發現以來，160多年過去了，有效的治療方法卻少之又少。其主要原因是缺乏理想的研究模型，疾病機制也沒有完全弄清楚。
然而，最近昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院教授陳永昌、中國科學院院士季維智與中國人民解放軍總醫院教授吳士文團隊合作，成功構建了一種快速生成的熱點突變恒河猴模型，并開發出一種針對該疾病的單切口基因療法，為理解和治療杜氏肌營養不良癥帶來了重要進展，并為攻克這一難題帶來了新希望。《細胞報告醫學》上發表了這一重要成果。
快速構建熱點突變猴模型，縮短研究周期
以往，建立一個具有特定突變的動物模型需要花費數年之久。在這項最新的研究中，陳永昌等人把目光聚焦在杜氏肌營養不良癥患者中常見的第50號外顯子突變熱點上，借助CRISPR-Cas9基因編輯系統，通過優化基因編輯設計與胚胎操作，僅用一年時間，就成功構建了攜帶杜氏肌營養不良癥第50號外顯子突變的恒河猴模型。“與以往構建相關模型相比，此次不僅大大縮短了時間，還能更早地對疾病機制進行深入探討，并迅速測試潛在的治療方法。”陳永昌介紹。
這個新模型，可謂是人類患者的“縮小版”。在肌肉病理方面，抗肌萎縮蛋白缺失，肌纖維大小不一，中央核纖維比例增加，血清肌酸激酶水平升高；運動功能上，獼猴出現腳尖行走的姿勢，運動能力下降，和患者的表現極為相似。
研究人員還對孕122天流產雙胎猴進行了多組織分析，發現其心臟、膈肌、舌肌等部位都沒有抗肌萎縮蛋白，這說明從胚胎期開始，模型猴就出現了全身性肌肉病變，為探究杜氏肌營養不良癥提供了一個可靠的實驗平臺。
單切口基因療法成效顯著，為患者帶來希望
基于這一優秀的猴模型，團隊乘勝追擊，開發出一種肌肉靶向的單切口基因療法，利用靶向基因遞送載體MyoAAV，把針對第51號外顯子的修復策略，用到猴模型身上。
“我們給一只17個月大——相當于人類5至6歲的杜氏肌營養不良癥模型猴，靜脈注射了這個治療系統。”季維智院士介紹，令人驚喜的是，治療后，猴子肌肉中的抗肌萎縮蛋白大量恢復，肌肉病理狀況明顯改善，運動能力也提升了。
令人鼓舞的是，到論文發表時，這種治療效果已經維持了近2年，并且沒有引發明顯的免疫反應或器官毒性。安全性評估顯示，治療后猴子體內的生化指標維持正常范圍，經過全基因組測序和深度擴增子測序，都沒有發現脫靶效應。這意味著該療法不僅有效，而且安全可靠，為后續的臨床轉化奠定了堅實的基礎。
“這種單切口基因療法的創新，給杜氏肌營養不良癥患者及其家庭打開了一扇新的希望之門。”陳永昌說，經過持久努力，距離攻克杜氏肌營養不良癥的夢想又近了一步。隨著技術不斷進步，有理由相信，終有一天可以徹底攻克這一頑疾。這和團隊之前報道的抗肌萎縮蛋白相關激活策略，一個是“精準修復”，一個是“廣譜替代”，為臨床突變中占比約13%的患者，提供了更多的治療選擇。
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