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文｜《中國科學(xué)報(bào)》記者 李思輝 實(shí)習(xí)生 張曦月 “折戟沉沙鐵未銷，自將磨洗認(rèn)前朝。東風(fēng)不與周郎便，銅雀春深鎖二喬。”湖北赤壁，三國古戰(zhàn)場，因一場驚心動(dòng)魄的大戰(zhàn)而聞名，也讓諸葛亮（字孔明）的智謀被人們稱道至今。出人意料的是，這里竟與一項(xiàng)最新的科學(xué)進(jìn)展產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。HPV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
2月21日凌晨，Science（《科學(xué)》）發(fā)表了華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授韓文元團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究成果。該團(tuán)隊(duì)首次揭示“孔明系統(tǒng)”細(xì)菌免疫防御機(jī)制。該機(jī)制“借用”噬菌體自身成分激活免疫反應(yīng)的巧妙方式，為人們開啟了理解微生物與噬菌體間生存博弈的全新視角。HPV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
韓文元告訴《中國科學(xué)報(bào)》，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)理與孔明先生的智慧如出一轍。給“孔明系統(tǒng)”命名時(shí)，他剛好在湖北赤壁，各種巧合湊在一塊，促成了后來的故事。HPV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
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一眼就認(rèn)定它是個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn) 2023年5月的一個(gè)清晨，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生曾志鋒像往常一樣，一絲不茍地盯著生物信息學(xué)數(shù)據(jù)看。 屏幕上一簇特殊的基因組序列引起了他的注意——這組位于細(xì)菌“防御島”（細(xì)菌免疫系統(tǒng)的基因聚集區(qū)）附近的基因簇，由三個(gè)基因構(gòu)成——腺苷脫氨酶、HAM1樣非典型嘌呤NTP焦磷酸酶和含SIR2樣結(jié)構(gòu)域的蛋白。 “它們中誰長得最好看，我們一眼就能看出來。”曾志鋒介紹，真核生物（如人類）中，上述三個(gè)基因的同源蛋白分別承擔(dān)著核苷酸代謝、疾病控制和延緩衰老等功能，但它們在細(xì)菌中竟以“成簇”形式出現(xiàn)，且緊鄰防御系統(tǒng)。這讓他突然聯(lián)想到：“它們或許能組成一套全新的抗噬菌體武器。” 長期的研究，讓團(tuán)隊(duì)成員練就了敏銳的科研“慧眼”。曾志鋒當(dāng)時(shí)就預(yù)感到，只要把這個(gè)“特殊的基因簇”的機(jī)制解析清楚，一定會(huì)是一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)。 帶著這種興奮，曾志鋒敲開了導(dǎo)師韓文元的辦公室。彼時(shí)，團(tuán)隊(duì)剛完成一項(xiàng)細(xì)菌免疫領(lǐng)域的重大突破，正要尋找新方向。曾志鋒向韓文元闡述了這個(gè)新穎且前人還沒有涉足的研究方向，后者給出肯定答復(fù)：“覺得有趣就去做，興趣是最好的老師。” 就這樣，這個(gè)科研項(xiàng)目啟動(dòng)了。 ![]()
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韓文元（右一）帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展實(shí)驗(yàn)。張金光/攝HPV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
從2023年5月啟動(dòng)研究，到2024年9月向Science送審，僅用了一年多時(shí)間，秘訣何在？ 韓文元認(rèn)為關(guān)鍵是興趣和熱愛。他告訴《中國科學(xué)報(bào)》：“科研不是一件‘苦大仇深’的事情，而是一件充滿探索未知樂趣的事情。興趣和熱愛是最大的動(dòng)力。” 在團(tuán)隊(duì)成員的眼中，韓文元堪稱科研“勞模”。一年365天，幾乎每天都能見到他。他甚至在大年初一下午就回到實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)工作，只因?yàn)?ldquo;放心不下”。 導(dǎo)師對科研的熱愛，感染了團(tuán)隊(duì)成員。當(dāng)團(tuán)隊(duì)將基因簇合成后，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)驗(yàn)證工作也開始了。他們選用近百種噬菌體測試該系統(tǒng)的生理功能。在實(shí)驗(yàn)過程中，一些重要實(shí)驗(yàn)儀器需要預(yù)約。為了使用儀器，團(tuán)隊(duì)成員有時(shí)需要等到凌晨兩點(diǎn)，接到通知后便立刻趕去測試樣品。 2023年10月的一個(gè)下午，團(tuán)隊(duì)迎來“ 關(guān)鍵時(shí)刻”——經(jīng)過數(shù)百次嘗試，他們發(fā)現(xiàn)非典型核苷酸dITP竟是激活KomB-KomC蛋白復(fù)合物的“鑰匙”。“那一刻，感覺東風(fēng)來了，所有線索瞬間貫通。”他們說。 這項(xiàng)突破讓團(tuán)隊(duì)備受鼓舞。隨后，大家 齊心協(xié)力，經(jīng)過大量的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及體外生化實(shí)驗(yàn)，最終驗(yàn)證了該系統(tǒng)在大腸桿菌體內(nèi)確實(shí)能夠產(chǎn)生激活KomBC的“第二信使”dITP。 看到這樣的重要進(jìn)展，韓文元有些慶幸自己當(dāng)年的選擇。他在丹麥哥本哈根大學(xué)做博士后時(shí)，就被同組的、來自華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的一些學(xué)生所打動(dòng)，“他們尤其專注、執(zhí)著和勤奮”。韓文元當(dāng)時(shí)就期望回國后能帶著這樣的學(xué)生，一起攻克科學(xué)難題。因此，當(dāng)有機(jī)會(huì)到華中農(nóng)業(yè)大學(xué)任教時(shí)，他一點(diǎn)都沒有猶豫。 “這個(gè)系統(tǒng)像是孔明先生用的‘草船借箭’的計(jì)謀。”談及命名，曾志鋒頗為滿意。 故事要從一個(gè)“巧合”說起。論文發(fā)表前夕，Science審稿人提議為這一新發(fā)現(xiàn)起一個(gè)“有特色的名字”。彼時(shí)，韓文元正從長沙返回武漢途中，途經(jīng)赤壁古戰(zhàn)場。 窗外，江風(fēng)拂面，三國烽煙仿佛昨日——諸葛亮以草船智取曹軍十萬箭矢，以敵之資，破敵之謀。這與他和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的免疫機(jī)制不謀而合：當(dāng)噬菌體（病毒）入侵時(shí)，其攜帶的脫氧核苷酸激酶（DNK）竟被細(xì)菌“征用”，協(xié)同KomA將普通核苷酸dAMP轉(zhuǎn)化為信號(hào)分子dITP。 后者激活KomB-KomC復(fù)合體，降解細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），通過“能源枯竭”戰(zhàn)術(shù)殺死被感染細(xì)胞，阻斷噬菌體傳播。 “噬菌體帶著‘箭’（DNK）來攻城，細(xì)菌卻借箭阻止其傳播，這不是‘草船借箭’是什么？”曾志鋒說。 受到這一特征的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)以“草船借箭”故事中足智多謀的軍事家孔明來為其命名，寓意著該系統(tǒng)像諸葛亮一樣，巧妙利用噬菌體的成分完成免疫信號(hào)通路。 更絕的是，噬菌體也非“坐以待斃”——以T5噬菌體為例，它可以“料敵機(jī)先”躲過攻擊，其分泌的Dmp酶可精準(zhǔn)降解dAMP，切斷dITP合成路徑，上演“反截糧草”的戲碼。隨后“孔明系統(tǒng)”還會(huì)通過模塊化重組實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)化。在細(xì)菌免疫的微觀戰(zhàn)場上，一場場攻防轉(zhuǎn)換的“兵家之戰(zhàn)”不斷上演。 “孔明系統(tǒng)”的發(fā)現(xiàn)，不僅填補(bǔ)了細(xì)菌免疫理論的空白，更蘊(yùn)含很大的應(yīng)用潛力。專家介紹，目前人體核苷酸異常檢測依賴昂貴的大型儀器，而“孔明系統(tǒng)”對dITP的特異性識(shí)別，有望開發(fā)出便攜式檢測工具，助力遺傳代謝病（如ADA缺乏癥）診斷及抗癌藥物療效監(jiān)測。 “微生物世界的‘兵法’或許能改寫人類醫(yī)療史。當(dāng)科學(xué)理性遇上文化靈感，當(dāng)千年智謀照進(jìn)分子戰(zhàn)場，‘孔明系統(tǒng)’便成了那場決定科研成敗的‘東風(fēng)’。”韓文元表示。 論文鏈接： https://doi.org/10.1126/science.ads6055HPV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
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