3月27日，《自然》在線發(fā)表了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱中山一院）研究員王驥團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、遼寧大學(xué)相關(guān)科研團(tuán)隊(duì)的最新成果。他們提出了全新的疫苗佐劑設(shè)計(jì)思路，開(kāi)發(fā)出全球首個(gè)具有引導(dǎo)抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的新型疫苗佐劑SABER，為疫苗研發(fā)開(kāi)辟了新路徑。
“與傳統(tǒng)佐劑不同，SABER具有雙重功能。”論文通訊作者王驥向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》介紹，一方面，它能將抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，加速抗原交叉遞呈；另一方面，可通過(guò)激活干擾素刺激基因（STING）蛋白激活抗原遞呈細(xì)胞，從而顯著提升疫苗誘導(dǎo)表達(dá)CD8的T細(xì)胞（CD8+ T細(xì)胞）免疫反應(yīng)的能力，為未來(lái)疫苗研發(fā)搭建了全新的技術(shù)平臺(tái)。
該技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。《自然》雜志審稿人對(duì)這一雙功能佐劑分子給予了高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為它“是一個(gè)創(chuàng)新概念，非常有趣并很有前景，有臨床轉(zhuǎn)化的可能性”。
成果發(fā)表于《自然》。
疫苗領(lǐng)域的“最后一公里”
疫苗作為傳染病最經(jīng)濟(jì)有效的防治措施，以及腫瘤、自身免疫病等慢病極具潛力的治療手段，一直備受關(guān)注。然而，當(dāng)前傳染病疫苗應(yīng)對(duì)病原體變異能力較弱，病原體突變后效果大打折扣。CD8+ T細(xì)胞是殺傷腫瘤的主力軍，在腫瘤疫苗中，誘導(dǎo)其免疫反應(yīng)至關(guān)重要。
2020年，王驥團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》上發(fā)表的研究表明，通過(guò)誘導(dǎo)強(qiáng)有力的CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)可以增強(qiáng)疫苗防護(hù)突變病原體的能力。但CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)不足，一直是疫苗領(lǐng)域的難題之一。
王驥指出，CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)一直是疫苗領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，其核心難點(diǎn)在于抗原交叉遞呈過(guò)程的復(fù)雜性與低效性。交叉遞呈主要發(fā)生在樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）中，需經(jīng)歷抗原從細(xì)胞外被攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)、最終抵達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并裝載到MHC-I分子上的一系列步驟。
盡管以往研究多聚焦于如何增強(qiáng)抗原跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并多種新型佐劑和遞送系統(tǒng)，部分提升了CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)效果，但抗原從細(xì)胞質(zhì)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“最后一公里”仍是效率提升的關(guān)鍵瓶頸。
如何突破這一瓶頸呢？2018年從哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院回國(guó)的王驥在心底思索著：“這個(gè)問(wèn)題還得從交叉遞程本身的過(guò)程去探索優(yōu)化。”王驥自清華大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)起，十幾年間一直在從事疫苗研究，不斷探索疫苗領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題。
在傳統(tǒng)的疫苗中，抗原進(jìn)入細(xì)胞后如“無(wú)頭蒼蠅”般散亂在細(xì)胞質(zhì)各處，無(wú)法有效富集到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近，抗原進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“最后一公里”是影響交叉遞呈的關(guān)鍵限速步驟。因此，找到一個(gè)能將抗原精準(zhǔn)遞送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“導(dǎo)航儀”至關(guān)重要，這需要免疫學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)等多學(xué)科的協(xié)同創(chuàng)新。
王驥團(tuán)隊(duì)合影。
為了突破這一難題，王驥組建了一支多學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì)，畢業(yè)于北京大學(xué)的化學(xué)博士王夏峰是團(tuán)隊(duì)的重要成員。團(tuán)隊(duì)成員經(jīng)過(guò)一次次頭腦風(fēng)暴，逐漸有了思路：“或許可以利用能夠結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上蛋白的高親和力小分子試試。”
基于多年來(lái)在STING研究中積累的經(jīng)驗(yàn)，王驥判斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING蛋白可能是突破口。將SABER與多肽偶聯(lián)后，能夠?qū)⒍嚯目乖苯影邢騼?nèi)質(zhì)網(wǎng)，增強(qiáng)抗原交叉遞呈，提升CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，還可以激活DC細(xì)胞。這是一個(gè)前所未有的雙功能疫苗佐劑策略。
多學(xué)科團(tuán)隊(duì)攻堅(jiān)，六年磨一劍
樹(shù)突狀細(xì)胞作為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，負(fù)責(zé)捕獲、加工抗原并呈遞給CD8+ T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答，即抗原交叉遞呈。該遞呈過(guò)程是蛋白類疫苗誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要途徑，也是抗病毒、抗腫瘤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出以位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白STING為靶點(diǎn)，利用STING激動(dòng)劑偶聯(lián)抗原多肽，探索其是否能在激活STING的同時(shí)將抗原多肽精準(zhǔn)遞送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其中，王夏峰分析、改造和篩選了多個(gè)家族的STING激動(dòng)劑，最終得到一類高親和力的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子——SABER。
在研究過(guò)程中，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)展順利，成功證實(shí)了SABER分子能夠強(qiáng)化抗原交叉遞呈功能，并促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的增殖。但在隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)反復(fù)遭遇挑戰(zhàn)。
“我們當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，尋找一個(gè)合適的體內(nèi)遞送策略極為困難。”論文共同第一作者、中山一院副研究員王夏峰表示。
王夏峰在做化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)。
由于SABER-多肽偶聯(lián)物的體積較大，導(dǎo)致其進(jìn)入細(xì)胞的效率不高。王驥建議將偶聯(lián)物封裝于某些用于藥物遞送的載體材料中，以提升細(xì)胞層面的遞送效率。然而，課題組缺乏合成載體材料的經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)設(shè)備。得知課題組的訴求后，醫(yī)院很快為其專門購(gòu)置了包載藥物所需的微流控設(shè)備。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)投入了一年多的時(shí)間來(lái)探索實(shí)驗(yàn)條件，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試不同的封裝材料和配方，以檢驗(yàn)其有效性。實(shí)驗(yàn)周期漫長(zhǎng)，消耗大量的人力、物力和財(cái)力。實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，需精心規(guī)劃并實(shí)施，一旦發(fā)生錯(cuò)誤，耗時(shí)數(shù)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能推倒重來(lái)。
盡管充滿挑戰(zhàn)，但團(tuán)隊(duì)成員緊密協(xié)作、互相鼓勵(lì)，有計(jì)劃、高效率地開(kāi)展了系統(tǒng)性篩選測(cè)試工作，最終選定了安全有效的脂質(zhì)納米粒載體配方和工藝，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得可穩(wěn)定重復(fù)的陽(yáng)性結(jié)果。
在研究中，團(tuán)隊(duì)證明了SABER可以提升CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，其能力優(yōu)于現(xiàn)有主要佐劑5倍以上。在多種腫瘤和傳染病疫苗動(dòng)物模型中，SABER均展現(xiàn)了優(yōu)異的預(yù)防和治療效果。在腫瘤新抗原疫苗中，其效果顯著強(qiáng)于臨床研究中普遍采用的Poly I∶C佐劑，可有效治療對(duì)免疫治療抵抗的腫瘤。
而基于SABER技術(shù)的新冠病毒多肽疫苗可將變異毒株的病毒載量降低100倍。此外，SABER不但能夠提升細(xì)胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要佐劑相當(dāng)甚至更高的增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)的能力，可以有效增強(qiáng)交叉保護(hù)中和抗體的誘導(dǎo)。
研究總結(jié)圖。
“該成果不僅實(shí)現(xiàn)了抗原的高效遞送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還通過(guò)激活STING蛋白，聚集抗原加工所需的關(guān)鍵元件，大幅提升了抗原交叉遞呈效率，將CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)提升到了非常高的水平。”王驥表示，該成果為疫苗研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了新的思路與技術(shù)，有望進(jìn)一步提升腫瘤疫苗療效和傳染病疫苗防護(hù)廣譜性。
自項(xiàng)目啟動(dòng)實(shí)施以來(lái)，到向《自然》投稿，王驥團(tuán)隊(duì)耗費(fèi)了整整五年時(shí)間。經(jīng)過(guò)審稿過(guò)程中的反復(fù)修訂，又經(jīng)歷了一年的努力，終于歷經(jīng)六載磨礪，鑄就一劍。
“從分子合成到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功，團(tuán)隊(duì)成員均傾注了全部心血，不懈追求。這是因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)堅(jiān)信，這一科學(xué)問(wèn)題是有意義的，科學(xué)假說(shuō)也是正確的，盡管過(guò)程中難免有曲折，但只要找到正確的路徑，就必定能夠抵達(dá)目標(biāo)。”王夏峰說(shuō)。
有望攻克疫苗效力難題
如果將疫苗比作一臺(tái)精密的機(jī)器，那么佐劑就是這臺(tái)機(jī)器的核心部件——芯片。先進(jìn)的佐劑就像高性能芯片一樣，能夠?yàn)橐呙缣峁?qiáng)大支持，使其在面對(duì)各種病原時(shí)都能發(fā)揮出最佳效果。
王驥指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)。本文由中山一院供圖
王驥及其團(tuán)隊(duì)在疫苗研究領(lǐng)域深耕多年，始終聚焦于疫苗佐劑及遞送系統(tǒng)精準(zhǔn)遞送技術(shù)，旨在有效激發(fā)高水平的CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)疫苗的效能和廣譜性。在先前的研究中，包括王驥團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的眾多學(xué)者，研究主要集中在抗原靶向組織及細(xì)胞層面的“宏觀”遞送策略上。
論文共同通訊作者、復(fù)旦大學(xué)研究員陸路指出，以往的研究?jī)H限于將旅客送達(dá)旅游目的地的山腳下。然而，對(duì)于抗原向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遞呈的“最后一公里”這一效率低下的過(guò)程，卻鮮有人關(guān)注。這一過(guò)程已成為疫苗領(lǐng)域迫切需要解決的關(guān)鍵難題。
“SABER正是為突破疫苗效力所面臨的重大瓶頸而設(shè)計(jì)的關(guān)鍵分子。SABER技術(shù)增強(qiáng)抗原交叉遞呈功能，猶如通過(guò)纜車將旅客直接送達(dá)山頂，避免了復(fù)雜且勞累的爬山過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了整個(gè)過(guò)程的迅速與高效。”陸路說(shuō)。
該研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果象征著轉(zhuǎn)化為人類疫苗應(yīng)用的潛在希望。王驥團(tuán)隊(duì)期望借助這一新型疫苗佐劑分子，革新疫苗技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)腫瘤及傳染病疫苗的及時(shí)、便捷合成，并確保其應(yīng)用的有效性和高效性。此次研究結(jié)果也體現(xiàn)了跨學(xué)科合作在創(chuàng)新領(lǐng)域所展現(xiàn)出的巨大潛力。
據(jù)介紹，SABER通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化后，有望能夠在實(shí)際的臨床應(yīng)用中驗(yàn)證此新型疫苗佐劑策略。對(duì)于王驥而言，科研不僅是為了發(fā)論文，更要轉(zhuǎn)化落地去解決臨床上的實(shí)際問(wèn)題，這也是中山一院一直以來(lái)做基礎(chǔ)研究的初心。
作為國(guó)內(nèi)規(guī)模最大、綜合實(shí)力最強(qiáng)的醫(yī)院之一，中山一院一直堅(jiān)持“醫(yī)病醫(yī)身醫(yī)心，救人救國(guó)救世”的醫(yī)訓(xùn)，沉淀為中山醫(yī)人的內(nèi)核基因。“我們希望通過(guò)臨床與基礎(chǔ)研究的深度融合，為醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)技術(shù)進(jìn)步。”王驥如是說(shuō)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08758-w
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