文|《中國(guó)科學(xué)報(bào)》見(jiàn)習(xí)記者 江慶齡
2021年年底，施立雪順利找到了工作，即將成為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的一名青年研究員。這也意味著，她在美國(guó)哥倫比亞大學(xué)教授閔瑋課題組的博士后工作進(jìn)入了倒計(jì)時(shí)。
有一天，閔瑋看到一篇論文，對(duì)于他們一直想解決的科學(xué)問(wèn)題突然有了新靈感，于是找到施立雪，問(wèn)她有沒(méi)有興趣試一下。“這是個(gè)很有趣的問(wèn)題，但存在很多的爭(zhēng)議，也很難做，我不確定是否可以做成。”閔瑋說(shuō)道。
抱著“總得干些什么”的簡(jiǎn)單想法，施立雪毫不猶豫地答應(yīng)了下來(lái)，并趕在2022年8月回國(guó)前，做完了所有關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)。
3月19日，這項(xiàng)由閔瑋課題組和美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校教授Teresa Head-Gordon課題組合作的研究成果發(fā)表于Nature。研究系統(tǒng)揭示了油滴界面水的微觀無(wú)序分子結(jié)構(gòu)及其伴隨的超強(qiáng)靜電場(chǎng)效應(yīng)，為界面水的物理化學(xué)特性及其在化學(xué)、生物學(xué)、材料科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的影響提供了新認(rèn)識(shí)。
Nature上線論文
科學(xué)網(wǎng)“科學(xué)可視化”團(tuán)隊(duì)為這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)制作的圖片 1 給爭(zhēng)議一個(gè)定論
“我們?cè)搅?xí)以為常的事物，越難以說(shuō)清背后的機(jī)理。”閔瑋笑道。
水就是一個(gè)典型的例子。每天需要喝八杯水、冬天可以在冰面上滑冰、干燥天氣使用加濕器就能提高室內(nèi)舒適度……水獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，孕育了地球上多彩的生命世界，更影響著人們?nèi)粘５囊率匙⌒小?span style="display:none">cAv即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
科學(xué)家們也從未停止過(guò)對(duì)水的探索，其中一大問(wèn)題是界面水的特性。界面水是區(qū)別于體相水的存在，在生物、材料、環(huán)境中無(wú)處不在，如細(xì)胞膜周圍的水、荷葉上的水、做菜時(shí)鐵鍋里的水，凡是水接觸的地方，就是界面水存在的地方。
“水分子之間在體相中能夠形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，在界面處，這種特殊的網(wǎng)絡(luò)必然會(huì)以某種形式斷開，從而對(duì)水的性質(zhì)產(chǎn)生影響。”閔瑋解釋道，“但是一般情況下，界面水只有1～2個(gè)分子層，厚度不超過(guò)1 nm。如一杯水中，99.999%的水都屬于體相水，只有0.001%是同杯子接觸的界面水。”
界面處的水，到底是更有序還是更自由？水分子之間的化學(xué)鍵更強(qiáng)還是更弱？和接觸的物質(zhì)之間發(fā)生了怎樣的互動(dòng)？人們對(duì)這些問(wèn)題都充滿了好奇，并期待著通過(guò)探明其中奧秘，為新藥研發(fā)、水污染治理、綠色化學(xué)等提供新的思路。
而要研究如此痕量的界面水，難度可想而知。物理學(xué)家、化學(xué)家、工程師……不同領(lǐng)域的研究人員想盡了各種辦法，試圖通過(guò)實(shí)驗(yàn)的方法解釋界面水的特殊性，但始終難以精準(zhǔn)探測(cè)其結(jié)構(gòu)。
1994 年，科學(xué)家開始使用振動(dòng)和頻率生成光譜（VSFG）技術(shù)研究水油界面。VSFG原理上可以區(qū)分體相信號(hào)和界面信號(hào)，在過(guò)去30年間，被認(rèn)為是研究界面水唯一可行的工具。
同時(shí)，人們也逐漸找到一個(gè)研究界面水的理想模型——油滴。盡管分子起源仍存在爭(zhēng)議，但學(xué)界已達(dá)成共識(shí)，懸浮于水中的油滴往往攜帶著電荷，即約-60 mV的負(fù)ζ電位。ζ電位對(duì)于乳液的長(zhǎng)期穩(wěn)定性至關(guān)重要，并且油滴和水接觸處的界面特性明顯區(qū)別于平面油—水界面。
遺憾的是，由于種種原因，不同實(shí)驗(yàn)室得到的結(jié)果常常互相矛盾，甚至于同一個(gè)課題組在不同時(shí)期得到的結(jié)果也不一致。“比如制備樣本時(shí)引入了表面活性雜質(zhì)、界面附近體相水的干擾，都可能影響結(jié)果。在缺乏非常精準(zhǔn)的測(cè)量方法的時(shí)候，很難得到一個(gè)確定的答案。”施立雪表示。
施立雪
為此，施立雪和閔瑋想了個(gè)很巧妙的方法，解決了樣品制備和測(cè)量的問(wèn)題。
一方面，他們結(jié)合超聲處理，制備得到了能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定存在的油—水乳液體系，直徑250 nm左右的油滴均勻分散在水中，從而大幅增加了界面水的占比。“油滴變成微滴之后，比表面積大幅增加，提高了好幾個(gè)數(shù)量級(jí)。”閔瑋說(shuō)道。
另一方面，基于團(tuán)隊(duì)在拉曼光譜技術(shù)方面的多年積累，他們開發(fā)了高分辨率拉曼光譜結(jié)合多元曲線分解（Raman-MCR）技術(shù)。盡管無(wú)法直接識(shí)別界面信號(hào)，但較之于VSFG技術(shù)，Raman-MCR技術(shù)依然有著顯著優(yōu)勢(shì)。如VSFG技術(shù)只能用于研究平面（如水杯壁）界面，而Raman-MCR技術(shù)可應(yīng)用于乳液體系；Raman-MCR技術(shù)測(cè)量得到的光譜信號(hào)可以直接與體相水進(jìn)行對(duì)比，從而精確揭示界面結(jié)構(gòu)的變化，并降低了樣品的制備難度。
施立雪介紹：“我們采用‘減法’的思路，同時(shí)測(cè)量了界面水的信號(hào)和體相水的光譜信號(hào)，再通過(guò)一定的計(jì)算方法，去除體相水的信號(hào)，從而獲得界面水的信息。”
兩大關(guān)鍵難點(diǎn)突破后，問(wèn)題迎刃而解。實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果顯示，油—水界面的水分子氫鍵結(jié)構(gòu)更無(wú)序，且氫鍵強(qiáng)度較弱，即界面處的水分子更“自由”。Head-Gordon團(tuán)隊(duì)后續(xù)的分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果也驗(yàn)證了此結(jié)論。值得一提的是，這一結(jié)論跟教科書中的說(shuō)法截然相反——過(guò)去普遍認(rèn)為界面處的水分子更“乖巧”，較體相中的水排列更為有序。
自此，學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論了許久的一個(gè)問(wèn)題，得到了初步定論，但這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，則不止于此。
2 “小”液滴的“大”突破
“我們?cè)诘谝惠喭陡鍟r(shí)，一位審稿人認(rèn)為這項(xiàng)工作很有趣，但偏技術(shù)，更適合發(fā)在專業(yè)性的期刊上，而不是Nature。”閔瑋回憶道，“我們著重向?qū)徃迦私忉屃宋⒌位瘜W(xué)的意義和近幾年的發(fā)展，審稿人很快就同意在Nature發(fā)表了。”
說(shuō)起閔瑋團(tuán)隊(duì)和微滴化學(xué)的淵源，要回到幾年前。
2019年，美國(guó)斯坦福大學(xué)教授Richard Zare在PNAS發(fā)表了一篇論文，報(bào)道了水微滴中自發(fā)生成雙氧水的現(xiàn)象。這是一件聽起來(lái)非常不可思議的事情，要知道，Zare團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有在水中添加催化劑或者氧化劑。Zare推測(cè)這可能是由于微滴表面存在很強(qiáng)的電場(chǎng)，從而加速了化學(xué)反應(yīng)。
此前，閔瑋團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究中，將化學(xué)鍵作為探針，間接測(cè)量了細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的電場(chǎng)。因此，Zare聯(lián)系了閔瑋，希望用此方法驗(yàn)證他的推測(cè)。
“我第一反應(yīng)是覺(jué)得這是在‘瞎扯’，不相信光靠水和油滴就產(chǎn)生了雙氧水。”施立雪直言。
但很快，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了電場(chǎng)的存在。2020年，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表的論文中指出，利用受激拉曼激發(fā)熒光成像（SREF）測(cè)量得到水微滴表面的電場(chǎng)強(qiáng)度約為10 MV/cm量級(jí)。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，水微滴可大幅加速化學(xué)反應(yīng)速率，名為“微滴化學(xué)”的新學(xué)科，也在近5年迎來(lái)了快速發(fā)展。
“很多化學(xué)反應(yīng)都需要在催化劑的幫助下才能進(jìn)行，尤其是在工業(yè)生產(chǎn)中。而這些催化劑往往都是有毒的貴金屬，如果把水滴縮小就能讓化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，無(wú)疑將對(duì)綠色化學(xué)產(chǎn)生重要影響。”閔瑋說(shuō)道，“然而，盡管人們已經(jīng)觀察到了很多類似的現(xiàn)象，卻始終不知道其中的機(jī)理，我們推測(cè)可能和界面水的特性有關(guān)。”
閔瑋
閔瑋團(tuán)隊(duì)在測(cè)量界面水特性的同時(shí)，計(jì)算出油滴界面存在40—90 MV/cm的極端靜電場(chǎng)，該強(qiáng)度甚至接近生物酶活性位點(diǎn)的典型電場(chǎng)強(qiáng)度。該電場(chǎng)可使反應(yīng)活化自由能降低約4.8 kcal/mol，相當(dāng)于在室溫下將反應(yīng)速率提升3000倍以上。進(jìn)一步地，他們結(jié)合理論計(jì)算驗(yàn)證了強(qiáng)電場(chǎng)的存在。
“電場(chǎng)本質(zhì)上和電子的得失相關(guān)，比如氧化反應(yīng)就是失去電子。如果恰恰有一個(gè)分子在電場(chǎng)周圍，就可能被電場(chǎng)影響而發(fā)生氧化還原反應(yīng)。”閔瑋介紹，這為近年來(lái)備受關(guān)注的水微滴化學(xué)提供了關(guān)鍵理論支撐，也解釋了接觸電催化中無(wú)需催化劑的氧化還原反應(yīng)特性。
同時(shí)，團(tuán)隊(duì)也提出油滴表面的電荷分布是電場(chǎng)產(chǎn)生的核心機(jī)制。“我們猜測(cè)，油滴帶電的機(jī)理可能與摩擦起電有關(guān)。”閔瑋補(bǔ)充道，“水一接觸油滴就發(fā)生了‘摩擦’，表面的氫鍵結(jié)構(gòu)就被破壞了，從而吸引相當(dāng)數(shù)量的帶負(fù)電的羥基在該處聚集，最終產(chǎn)生了非常強(qiáng)的電場(chǎng)。”
值得一提的是，閔瑋團(tuán)隊(duì)和合作者近期的一項(xiàng)研究很好地驗(yàn)證了此假設(shè)。他們嘗試以物理化學(xué)的視角理解阿茲海默癥的關(guān)鍵生物標(biāo)志物——淀粉樣蛋白的沉積過(guò)程，發(fā)現(xiàn)蛋白聚集體和水界面產(chǎn)生了一個(gè)很強(qiáng)的電場(chǎng)，進(jìn)而發(fā)生了氧化反應(yīng)形成OH自由基，最終造成細(xì)胞毒性。
“未來(lái)我們將進(jìn)一步采用定量的方法，探明界面上不同分子、離子的分布，同時(shí)嘗試將微滴化學(xué)用于生物、催化等其他研究中。”閔瑋告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
3 趕飛機(jī)前一秒，還在做實(shí)驗(yàn)
在采訪過(guò)程中，閔瑋和施立雪都多次用了“沒(méi)想到”這個(gè)詞。在開啟這項(xiàng)研究時(shí)，師徒二人都沒(méi)有想過(guò)會(huì)得到什么結(jié)論、能發(fā)在什么雜志，單純是源于好奇心。
而一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是，施立雪已經(jīng)找好了工作，不久后就將離開實(shí)驗(yàn)室。
“立雪她對(duì)界面水比較了解，另外也是考慮到她已經(jīng)找好工作了，沒(méi)做成的話對(duì)后續(xù)的發(fā)展也不會(huì)有太大影響。”閔瑋坦言，“反過(guò)來(lái)講，這項(xiàng)研究對(duì)她也沒(méi)有什么好處。我想她應(yīng)該也沒(méi)有考慮個(gè)人的得失，只是想知道這個(gè)研究的結(jié)果。”
“我并不算一個(gè)特別有規(guī)劃的人，比較喜歡想到什么干什么，這個(gè)問(wèn)題也確實(shí)很重要，我就按自己的節(jié)奏開始做了。”施立雪說(shuō)道。
就這樣，他們從科學(xué)問(wèn)題出發(fā)，開始了同時(shí)間賽跑。
“我?guī)缀醢阉锌佣疾攘艘槐椤！笔┝⒀┗貞浀溃拔覀冊(cè)?021年年底的時(shí)候開始看文獻(xiàn)和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，2022年年初的3個(gè)月做了一輪實(shí)驗(yàn)，得到的結(jié)果五花八門，每次數(shù)據(jù)都沒(méi)辦法重復(fù)。”
通過(guò)不斷地看文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)嘗試，施立雪意識(shí)到裝溶液的玻璃小瓶可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有著重要影響。一般而言，為了徹底清除表面的有機(jī)物等所有雜質(zhì)，清洗這種玻璃瓶需要用到由雙氧水和濃硫酸混合而成的piranha溶液。與此同時(shí)，高氧化性、高酸性環(huán)境，可能使玻璃瓶與溶液反應(yīng)，生成硅酸鹽等離子化合物，干擾溶液制備。
明確了問(wèn)題之后，玻璃瓶的問(wèn)題就很快解決了。結(jié)合以往的文獻(xiàn)報(bào)道，施立雪對(duì)清洗條件進(jìn)行了適度改進(jìn)，最終確保了雜質(zhì)被清除的同時(shí)沒(méi)有引入新的干擾因素。
類似的大大小小的挑戰(zhàn)還有很多，但施立雪接受度很高。“這個(gè)實(shí)驗(yàn)就像是從失敗中‘采樣’，每一次失敗都能找到一點(diǎn)新的思路，慢慢摸索出了合適的實(shí)驗(yàn)條件。發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題本身，就給了我很強(qiáng)的滿足感，這和發(fā)不發(fā)論文沒(méi)有關(guān)系。”
但隨著問(wèn)題被一一解決，留給施立雪的時(shí)間也不多了。“當(dāng)時(shí)美國(guó)的疫情十分嚴(yán)重，我也不知道自己什么時(shí)候能走，就買了好多航班，哪班能飛就坐哪班。”
那段時(shí)間里，施立雪最擔(dān)心的事情就是，來(lái)不及收集足夠多的數(shù)據(jù)——無(wú)論是她回國(guó)后重新搭建體系做實(shí)驗(yàn)，還是由閔瑋團(tuán)隊(duì)的成員接手，都需要一定的時(shí)間磨合。為此，施立雪加班加點(diǎn)地配備樣品、測(cè)數(shù)據(jù)，趕飛機(jī)前一秒還在做實(shí)驗(yàn)。
幸運(yùn)的是，在最后兩周左右，施立雪采集到了足夠多的可用數(shù)據(jù)，甚至于審稿過(guò)程中需要補(bǔ)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都提前積累了一部分，后續(xù)則更多的是數(shù)據(jù)處理和分析的工作。
戲劇性的是，在論文被接收后，施立雪再一次遇到了“趕時(shí)間”的情況。團(tuán)隊(duì)收到論文被正式接收的消息時(shí)，已經(jīng)臨近春節(jié)了，他們需要盡快準(zhǔn)備封面圖。施立雪了解到“科學(xué)網(wǎng)”的論文可視化服務(wù)，就聯(lián)系相關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了合作，在春節(jié)前及時(shí)完成了封面設(shè)計(jì)。
“我也期待我自己團(tuán)隊(duì)后續(xù)的工作，能夠下次繼續(xù)合作。”施立雪說(shuō)道。
而在這項(xiàng)工作進(jìn)入尾聲的同時(shí)，施立雪也已經(jīng)開啟了新生活。2022年11月，施立雪正式加入復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院，兩年多來(lái)，她一邊從頭搭建實(shí)驗(yàn)室，一邊像當(dāng)初做實(shí)驗(yàn)一樣，從實(shí)踐中摸索適合實(shí)驗(yàn)室的管理模式。
目前，施立雪課題組的主要研究方向?yàn)橄乱淮锍上窦夹g(shù)的開發(fā)及其生物醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用的拓展，即用物理化學(xué)的思維開發(fā)適合生物醫(yī)學(xué)使用的技術(shù)。
施立雪期待，未來(lái)和醫(yī)院開展更多深度合作，將實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)進(jìn)一步應(yīng)用于臨床樣品，為開發(fā)新一代的病理學(xué)研究手段提供新思路，并助力疾病的早期診斷。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08702-y
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